CPAP呼吸机不应用于充血性心力衰竭患者的中枢性睡眠呼吸暂停
睡眠呼吸暂停和充血性心力衰竭都是常见疾病。然而，收缩性心力衰竭似乎是中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停的最常见原因.1-3阻塞性睡眠呼吸暂停在孤立性舒张性心力衰竭中也很常见，可能有助于左心室重构的进展，也许可能起到致病作用。 .1,3-6然而，睡眠呼吸暂停的患病率和影响已经在收缩性心力衰竭中进行了最系统的研究，并且许多报道显示这种疾病中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率很高.7-11一般情况下假设这些呼吸紊乱事件，通过神经激素刺激，氧化应激，氧化还原敏感基因和炎症的激活，促进心室的进行性重塑，最终导致心力衰竭患者的发病率和死亡率.1-3,6如果是真的，睡眠呼吸暂停的治疗应该导致其病理生理学后果的逆转和心室的逆向重塑，并且最终有助于改善心力衰竭患者的发病率和死亡率。
心力衰竭中阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗通常与没有心力衰竭的这种疾病的治疗相同，并且应用CPAP呼吸机是治疗的首选。两项随机但短期（1至3个月）的研究12,13与CPAP呼吸机显示，患有左心室收缩功能障碍的阻塞性睡眠呼吸暂停患者左心室射血分数改善。但是，没有进行长期死亡率研究。同样，在舒张性心力衰竭患者中，用CPAP呼吸机治疗阻塞性睡眠呼吸暂停导致心室形态的逆向重塑和功能改善[4,5]。
与阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗相反，其中经鼻CPAP呼吸机的应用总是导致阻塞性呼吸障碍的虚拟消除，在收缩性心力衰竭中治疗中枢性睡眠呼吸暂停是困难的，1,2,6对治疗的反应可以变化。有几种选择，包括使用气道正压装置，夜间给氧，以及茶碱和乙酰唑胺等药物.1-3,6
已经用氧气，14茶碱，15和乙酰唑胺进行了精心实施的短期双盲安慰剂对照试验.16这些研究显示睡眠呼吸暂停和去饱和的显着改善。氧气的研究最为广泛[17,18]。这些研究显示交感神经活动减少19,20和左心室射血分数改善[21]。然而，只有CPAP呼吸机才进行了长期死亡率试验。
CPAP呼吸机治疗收缩性心力衰竭中枢性睡眠呼吸暂停的早期研究显示不同的结果，许多试验显示没有效果，22-25和主要来自多伦多的试验显示出积极效果.26,27一项试验也显示心力衰竭和死亡恶化一些患者在CPAP呼吸机期间25。无论如何，尽管多伦多研究早期的热情，多中心加拿大试验未能证实初步观察，问题是为什么。
在CPAP呼吸机治疗中枢性睡眠呼吸暂停的加拿大多中心试验[28]中，258名患者被随机分配到对照组（n = 130）和CPAP呼吸机（n = 128）治疗组。平均年龄63岁，左心室射血分数25％，呼吸暂停 - 低通气指数40每小时，最低饱和度81％是心力衰竭患者的典型特征，周期性呼吸和中枢性睡眠呼吸暂停.7这些基线特征在两个随机组中相似。患者在1至3晚的过程中适应CPAP呼吸机（无多导睡眠图或监测常规血流动力学），最大压力设定为10 cm H2 O或任何耐受的。在3个月时进行第二次多导睡眠图以确定CPAP呼吸机的功效并需要进一步调整。使用CPAP呼吸机三个月的患者显示呼吸暂停 - 呼吸不足指数降低50％，去饱和度显着改善，血浆去甲肾上腺素水平降低，左心室射血分数增加（均具有统计学意义）。对照组的呼吸暂停 - 低通气指数，去甲肾上腺素水平和其他心脏变量无显着差异。然而，CPAP呼吸机组睡眠呼吸暂停和心脏参数的改善并不像多伦多早期研究那样强劲.26同时，在前200名患者被跟踪至少6个月后，平均随访在2年的时间里，安全监督委员会进行了预先规定的中期分析，并建议终止研究。这部分与有利于对照组的无移植存活（主要终点）曲线的早期分歧有关（p = .02）。大约3年后曲线偏离CPAP呼吸机组，但差异无统计学意义（p = .06）。此外，可以认为用CPAP呼吸机治疗导致最严重患者的早期死亡，并且2种存活曲线的后期差异部分是由于CPAP呼吸机对死亡率的早期影响（存活偏差）。
值得注意的是，与对照组相比，尽管CPAP呼吸机组的周期性呼吸和去饱和作用得到改善，但有利于对照组的无移植存活的早期分歧仍然发生。还必须强调的是，死亡率的增加主要是由于进行性心力衰竭和猝死造成的死亡人数增加。 CPAP呼吸机治疗患者早期死亡的可能原因是什么？有几种可能性。 1）死亡的人是患有中枢性睡眠呼吸暂停的心力衰竭患者，其周期性呼吸对CPAP呼吸机无反应。 2）死亡的患者是心力衰竭患者，其右心室功能（根据Frank-Starling曲线）是预负荷依赖性的。 3）左心室功能的类似预负荷依赖性也可能导致死亡率增加。 4）死亡的患者有严重的中枢性睡眠呼吸暂停，CPAP呼吸机无反应，并且由于多种原因受到其不良血液动力学影响的影响最大。下面我简要回顾一下这些问题，希望未来的试验可以考虑这些可能导致CPAP呼吸机相关死亡率升高的潜在因素。
如上所述，第一次随访多导睡眠图是在使用CPAP呼吸机三个月后进行的，表明平均AHI降低了约50％（从每小时40到20）。我对此发现并不感到惊讶。在这方面，尽管用CPAP呼吸机治疗阻塞性睡眠呼吸暂停通常是同质的，但是经鼻CPAP呼吸机的应用实际上消除了阻塞性呼吸紊乱事件，但通常不知道中枢性睡眠呼吸暂停对CPAP呼吸机治疗的反应不均匀，有些患者是无反应者。因此，虽然平均呼吸暂停低通气指数下降，但我认为在加拿大的研究中，有些患者是CPAP呼吸机无反应者，他们是早期死亡的患者。关于CPAP呼吸机的第一次睡眠研究是在使用三个月后进行的.28作者声称没有进行第一夜的CPAP呼吸机滴定，因为在第一天晚上CPAP呼吸机无效。这与我们的研究结果不一致29，其中第一夜CPAP呼吸机滴定导致43％的患者虚拟消除中枢性睡眠呼吸暂停。在这些患者中，呼吸暂停 - 呼吸不足指数从每小时约36个减少到每小时4个，中枢性呼吸暂停指数从每小时22个减少到每小时2个（中枢性呼吸暂停占所有呼吸紊乱事件的三分之二）。同时，57％的CPAP呼吸机无反应患者特征性地具有更严重的中枢性睡眠呼吸暂停（呼吸暂停 - 呼吸不足指数等于每小时约60次），并且比CPAP呼吸机反应者更具低碳酸血症（尽管后者不显着）。顺便说一句，我们发现了与氧气治疗相似的趋势; 17名氧气无反应者患有更严重的中枢性睡眠呼吸暂停，并且也比应答者更加低碳酸血症。因此，在我看来，加拿大研究中第一晚CPAP呼吸机试验的结果可能有助于预测急性CPAP呼吸机无应答者是否导致早期死亡率过高。此外，我想知道低PaCO2是否可以预测无反应性，因为我们对CPAP呼吸机和氧气的研究表明了这一点.17,29
但是，可以在三个月时分析加拿大研究中获得的数据来回答上述问题。如果该分析显示三个月的CPAP呼吸机无反应者的长期死亡率高于应答者，则该发现将证实我的假设。我相信，如果对他们进行了研究，那么在CPAP呼吸机试验的第一个晚上，三个月的CPAP呼吸机无反应者也是无反应者。换句话说，CPAP呼吸机响应者在第一天晚上不太可能成为无反应者。
可能导致CPAP呼吸机组早期死亡的另一种潜在机制与CPAP呼吸机的不良血液动力学效应有关。由于CPAP呼吸机会增加胸内压，因此可能会对右心室和左心室搏出量产生不利影响。此外，根据肺容量的增加，CPAP呼吸机可增加肺血管阻力，增加右心室后负荷。在任何情况下，如果右心室功能和左心室功能依赖于预负荷，胸腔内压力增加导致的静脉回流减少可能会降低右心室搏出量并返回左心室，导致左心室搏出量减少，导致低血压，冠状动脉血流减少，心肌缺血和心律失常。当血压通常降低时，CPAP呼吸机对血压的任何这种影响在睡眠期间进一步增强。睡眠期间CPAP呼吸机的低舒张压可能损害心肌血流，特别是那些心室舒张压升高或冠状动脉疾病的患者。加拿大的试验没有报告死亡时间。
关于右心室功能障碍，我必须强调，有许多研究30-36显示其在预测心力衰竭患者死亡率方面的重要性，特别是在存在增加右心室后负荷的肺动脉高压时。右心室收缩功能障碍和肺动脉高压在左心室收缩功能障碍患者中很常见，严重中枢性睡眠呼吸暂停患者的肺动脉高压可能很严重.9此外，可以想象在加拿大试验中（与之前的大多数CPAP呼吸机试验相反）一些患者容易发生CPAP呼吸机的不良血液动力学效应，因为他们对心力衰竭进行了积极的药理学治疗。患者接受多种药物治疗，包括β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂（86％使用袢利尿剂，34％使用螺内酯）。如果这些患者甚至出现临界血管内容量减少，则对静脉回流的任何额外CPAP呼吸机影响都可能影响右心室和左心室搏出量。给予其他药物，特别是那些具有α-阻断活性的药物，可能进一步损害CPAP呼吸机患者的静脉回流（如果在加拿大试验中使用这些药物，则没有提及）。另一个可能重要的因素是心房颤动的存在使患者易患CPAP呼吸机的血液动力学效应[37]。然而，在我们用CPAP呼吸机进行的急性滴定研究中，29心房颤动的存在似乎没有导致不良的临床血流动力学后果，另外对加拿大试验的分析应该能够解决这个问题。
另一个问题涉及登记的患者数量和研究动力不足。 根据预审计算，408名患者（每组204名）代表足够的样本量，这是根据ACE试验中的死亡率计算的。 然而，在试验期间，因为β受体阻滞剂的使用率降低了。 这是预期的，应该已经包含在初始计算中。 无论如何，在某种程度上，由于这一点，研究变得动力不足; 但必须强调的是，CPAP呼吸机导致早期死亡率过高，导致试验失败。 我应该注意到，在多伦多的一项先前试验中，共有27名患者被随机分配到CPAP呼吸机组和对照组，CPAP呼吸机治疗导致这些顺从患者的死亡率降低（p = 0.017）。 在目前的加拿大试验中，共有408名患者，每组患者超过200名患者。
总之，我相信通过进一步分析加拿大CPAP呼吸机试验中获得的数据，我们将学到更多有价值的经验教训。同时，我期待用不同的气道正压装置进行试验，即比例辅助自适应伺服通气。该装置在改善周期性呼吸和中枢性睡眠呼吸暂停方面可能优于CPAP呼吸机，38-40具有较小的不良血液动力学效应（对于给定的吸气压力，呼气压力低于CPAP呼吸机），并且具有比CPAP呼吸机更好的长期依从性.41关于后者，在加拿大试验中，每日使用CPAP呼吸机的平均小时数在1年及以后为3.6小时。同时在正压设备的研究中，右心室功能，中心血流动力学和容量状态的基线评估，结合连续血流动力学监测，可能像血压，心率和脉搏血氧仪一样简单，特别是在初始应用正压装置时证明有用。实验室中的第一夜多导睡眠监测很重要，因为可能CPAP呼吸机-非表现者最容易接受正气道压力的血流动力学效应。
我也期待与其他治疗方式的长期试验，如夜间补充氧气和乙酰唑胺等药物。与CPAP呼吸机不同，这些治疗方式显然与胸内压的增加无关，此外可能具有更好的依从性。与此同时，现在CPAP呼吸机将在晚上独自睡觉，梦想与Hunter，Cheyne和Stokes重聚。
最后，我要祝贺Bradley及其同事完成这项非常重要的试验，并考虑到多中心研究的固有困难。
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