CPAP呼吸机对阻塞性睡眠呼吸暂停合并耐药性高血压患者血压的影响
论文摘要
问题
在患有耐药性高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患者中，连续12个月使用持续气道正压通气（CPAP呼吸机）相对于对照组（不使用CPAP呼吸机）是否能改善24小时动态平均血压？
方法
设计
开放标签，多中心，随机对照试验； Clinicaltrials.gov标识符：NCT00616265。
分配
随机调查由现场调查员使用为研究设计的特定软件进行，该软件随机分配组分配。分配按地点分层。该软件隐藏了随机序列。
盲法
研究人员和参与者没有采用盲法分组研究。主要结局指标不明确。
随访期
3个月。
设置
连续从西班牙24家教学医院的高血压临床部门招募参与者。
对象
194名患者被随机分配接受CPAP呼吸机（n = 98）或不接受CPAP呼吸机（对照组; n = 96）。参与者的平均年龄为56.0±9.5岁，男性为69％，平均BMI为34.1±5.4，平均AHI为40.4±18.9。自从诊断出耐药性高血压以来的平均年数为12.8±8.6，使用的系统性抗高血压药物的平均数为3.8±0.9。
纳入标准：1）原发耐药性高血压定义为：尽管同时使用了至少3种以最佳剂量服用的抗高血压药物，但在24小时动态血压监测（24-ABPM）时血压高于目标值（即，平均SBP≥130 mm Hg，平均DBP≥80 mm Hg，或两者兼有）。2）年龄在18至75岁之间，3）OSA，通过就诊呼吸描记法（无EEG监测）诊断为AHI为15或更高， 4）知情同意参加。
排除标准：1）耐药性高血压的继发原因，2）妊娠，3）失眠，需要紧急治疗（定义为Epworth Sleepiness Scale≥18），4）目前使用的CPAP呼吸机，5）降压治疗依从性差， 6）口服皮质类固醇或非甾体抗炎药的长期治疗，7）肾功能不全（肌酐≥1.5 mg / dL），8）纳入研究前一个月的心血管事件，以及9）常规使用镇静剂，抗精神病药和酒精。
干预
符合资格标准的患者随机分为CPAP呼吸机组或无CPAP呼吸机组（对照组），为期12周。在诊断研究后不到15天的时间内，在睡眠实验室中使用自动滴定CPAP呼吸机获得固定的CPAP呼吸机压力值（由2位盲人睡眠专家判断为最佳）。其余的研究使用固定的CPAP呼吸机压力。所有患者均被安排在随机分组后2周进行随访，随后分别在4、8和12周进行随访。在随访期间，记录了对CPAP呼吸机的依从性和抗高血压药物的使用。在第12周时，对所有患者进行了重复的24小时ABPM测试。
结局
主要结局是从基线到12周的24小时动态平均血压的变化。次要结局指标包括每日和夜间SBP，DBP的变化以及夜间血压模式的变化。
计算样本量（每组70个）以检测24小时平均血压降低4 mm Hg或更多，假设合并标准偏差为8.7，I型误差为5％，统计功效为80％ 。
病人随访
意图通过用多个插补替换缺失值来处理分析； CPAP呼吸机组完成了98例中的87例（88.7％）随访，对照组完成了96例中的87例（90.6％）随访。
主要结果
CPAP呼吸机组的24小时平均血压（3.1 mm Hg [95％CI，0.6至5.6]； p = 0.02）和24小时DBP（3.2 mm Hg [95％CI，1.0至1.0 5.4]； p = 0.005），但与对照组相比，则不是24小时SBP（3.1 mm Hg [95％CI，-0.6至6.7]； p = 0.10）。 CPAP呼吸机组在12周随访中表现出夜间血压下降型的患者百分比高于对照组（CPAP呼吸机为35.9％，对照组为21.6％； p = 0.02）。此外，与对照组相比，CPAP呼吸机组在研究结束时表现出夜间立管型的患者更少（调整后的OR为0.45； p = 0.03）。
CPAP呼吸机组和对照组之间24小时平均血压（<130/80 mm Hg）达到血压正常范围的患者百分比没有差异（CPAP呼吸机为18.4％，对照组为13.8％； p = 0.41） 。
CPAP呼吸机的平均使用时间为每晚5±1.9小时，其中71名患者（72.4％）每天至少使用4小时。当仅比较具有完整数据和4小时或更长的平均CPAP呼吸机使用量的患者与对照组（根据方案分析）进行比较时，CPAP呼吸机组的患者显示24小时平均血压下降了4.4毫米汞柱（95％CI， 1.8至7），p = 0.001； SBP，4.9毫米汞柱（95％CI，1.2至8.6），p = 0.01; DBP为4.1毫米汞柱（95％CI，1.9至6.4），p <0.001。这种差异在夜间更为明显，夜间SBP降低7.1 mm Hg（p = 0.003），夜间DBP降低4.1 mm Hg（p = 0.003）。此外，注意到使用CPAP呼吸机的小时数与平均血压的改善之间存在小的正线性相关性（r = 0.29，p = 0.006）；每增加一小时的CPAP呼吸机使用，平均血压就会提高1.3毫米汞柱。
结论
尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但在患有中度至重度OSA且抗高血压的成年人中，CPAP呼吸机治疗OSA可以改善治疗12周后的平均24小时血压。
对论文的评论
包括动物模型和纵向观察性研究在内的大量研究都表明阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是高血压的致病危险因素。1,2随机试验一致证明，CPAP呼吸机治疗OSA可使血压降低2-3 mmHg。3这种作用在临床上具有重要意义，因为可以预期将心血管事件减少5-10％4，但与抗高血压药物的较大作用相比，这种作用并不明显。许多人认为，这些结果可能低估了CPAP呼吸机的真正潜在影响，因为先前的试验包括血压正常或仅轻度升高、OSA严重程度不够或对CPAP呼吸机依从性差的患者。小型研究表明，OSA治疗对耐药性高血压患者的疗效可能要好得多。5如果是这种情况，则该亚组可能会从常规OSA筛查和治疗中受益，特别是因为OSA在该人群中非常普遍。6
HIPARCO研究是第一个专门评估CPAP呼吸机在OSA和合并耐药性高血压患者中将血压降低到何种程度的高质量临床试验。研究人员证实，在耐药性高血压人群中OSA的患病率很高，大约为194/218或89％。纳入和排除标准清楚地表明，尽管有3种或多种降压药，但血压控制仍欠佳。该人群最需要新型的降压策略。研究人员仔细排除了耐药性高血压的最常见原因，即医学上的不依从性，以提供最有可能从OSA治疗中受益的同质人群。 OSA的保守定义，基于需要4％饱和度降低的低通气定义，呼吸暂停低通气指数（AHI）> 15可以确保“真正的”疾病，特别是因为平均AHI为40.4。一项次要批评在于确定有效的CPAP呼吸机压力。平均残留AHI为4.1±3.8，表明许多患者可能患有残留问题（特别是考虑到低通气评分的严格规定）。对于严重的呼吸暂停人群，平均CPAP呼吸机压力为8.5 cm H2O似乎很低，这进一步引起了对次优治疗的关注。然而，考虑到该人群并非基于OSA症状而招募，因此平均CPAP呼吸机依从性为5.0小时/晚，令人印象深刻。结局指标24小时动态血压是适当选择，可以最大程度地提高对OSA治疗效果的敏感性。有些人可能会批评对治疗分配没有采取盲法。 但是，在先前的OSA试验中，几乎没有证据显示安慰剂会对血压产生影响，因此，似乎无需使用假CPAP呼吸机。最后，应称赞作者的中途退出率相当低，并使用多重补救措施最大程度地减少丢失数据带来的偏差。
该研究的主要发现是，意向治疗分析中的平均血压降低了3.1毫米汞柱，与先前的试验非常相似，因此既令人放心的同时也令人失望。令人放心的是，即使将OSA治疗与3-4种降压药物叠加使用，也对血压控制具有加和作用。这证实了对CPAP呼吸机和缬沙坦相加作用的早期研究。7 对于标准抗高血压治疗失败的人群，CPAP呼吸机可能比第4或第5线抗高血压药提供更好的风险获益。测试此假设的比较有效性研究将阐明CPAP呼吸机在这种情况下的作用。尽管血压在统计学上显着降低，但结果令人失望，因为大多数睡眠专家会预测该人群会有更大的益处。当然，8-10毫米汞柱的好处将让我们更容易说服我们的高血压同事开始常规筛查和治疗OSA。
除了降低平均血压外，研究人员还发现CPAP呼吸机可以改变血压曲线以产生正常的夜间血压模式（dipping 模式）。尽管已证明夜间血压不正常（non-dipping）是心血管疾病的独立危险因素，8但尚无有关改变夜间血压状态是否会改变心血管疾病风险的数据。结果，除了降低平均血压外，尚不清楚血压变化是否具有临床意义。
那么，这是最终的答案吗？CPAP呼吸机永远不会降低超过3毫米汞柱的血压？一些人建议更长的治疗时间可能会产生更大的影响，可以使血管得以重塑。然而，从3个月到12个月，CPAP呼吸机对诊间血压的影响并没有增加。9 既往研究也发现，CPAP呼吸机用量增加与血压升高的线性关系，9,10提示从OSA治疗中获得更大疗效的关键可能在于开发增强CPAP呼吸机依从性的技术或开发对OSA更具耐受性的治疗方法。显然需要在这一领域进一步投资。
可能存在对OSA高血压影响更敏感因而对CPAP呼吸机的抗高血压作用也更敏感的亚组。这些可能与特定的高血压途径（例如，醛固酮增多症）或特定的遗传背景有关。例如，一项研究表明，非裔美国人（这群人患高血压的风险特别高，对标准降压药的反应较弱）对CPAP呼吸机有可能产生更大的的血压反应[11]。
最后，尽管人们对CPAP呼吸机降血压产生了浓厚的兴趣，但我们必须记住，血压仅仅是心血管问题的替代结果。我们患者真正关心的是，CPAP呼吸机治疗是否可以降低心血管事件和死亡率，这是我们需要努力直接回答的问题。
（叶妮摘自 J Clin Sleep Med 2014;10(3):341-343.参考文献略。）
