CPAP呼吸机应用于充血性心力衰竭患者的中枢性睡眠呼吸暂停
治疗心力衰竭患者中枢性睡眠呼吸暂停的理论依据
在充血性心力衰竭（CHF）患者中，治疗Cheyne-Stokes呼吸或中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）有两种可能的理由。首先，缓解CSA可能会缓解与CSA直接相关的症状，例如睡眠中断和白天过度嗜睡。其次，治疗CSA可能会改善心血管结局，如心血管功能，以及CHF引起的发病率和死亡率。
关于第一个理由，几乎没有证据表明CSA本身会引起睡眠呼吸暂停综合症的症状。例如，大多数患有CSA的CHF患者不打鼾并且不抱怨白天过度嗜睡。1,2因此，缓解CSA症状并不是治疗CHF患者CSA的有力理由。关于第二个基本原理，这主要基于一些报告，[3,4]但不是所有报告的观察结果[5,6]，在CHF患者中，CSA增加死亡和心脏移植的风险，而与已知的危险因素无关。这一观察结果表明，在患有CHF的患者中，治疗和缓解共存的CSA可能会减少由此引起的一些过量发病率和死亡率。
与此概念密切相关的证据表明，CSA是CHF本身的继发物，并且在某种程度上是CHF严重程度的一个标志。例如，尽管有和没有CSA的CHF患者的心输出量似乎没有差异，但与没有CSA的CHF患者相比，CSA患者的左心室（LV）充盈压，LV舒张末期容量和交感神经系统活动更高。7,8这些是CSA患者心血管功能恶化的迹象，应该具有不良的预后意义。在CHF中，CSA与慢性低碳酸血症有关。9这与LV充盈压升高和舒张末期容量有关，肺充血可能通过刺激肺迷走神经刺激物受体引起过度通气，并增加中枢和外周化疗敏感性。7因此，治疗CSA可能通过减轻CSA本身或通过减轻与CSA相关的潜在心血管功能障碍来改善心血管结果。
稳定的CHF患者CSA的患病率约为25％至40％，1,6,11普通人群的患病率少于1％。12 CHF环境中的高患病率可能归因于如上所述心血管生理学的紊乱，它影响呼吸系统。因此，由于CSA主要是CHF的结果，人们可以预期CHF治疗缓解肺水肿和/或降低LV充盈压也可能缓解CSA。
病例系列表明，加强CHF的药物治疗可以减轻CSA [13,14]。同样，在非随机试验中，心脏再同步起搏器治疗伴随着CSA的减轻与心脏功能的改善[15,16]。心脏移植也可以缓解CHF患者的CSA。因此，优化CHF治疗可以稳定通气控制并减轻某些患者的CSA。这些观察结果表明，除了最佳的当代CHF治疗外，如果治疗对心血管功能也有直接的有益作用，那么CHF患者对CSA的特异性干预将是最有效的。
利用连续的正气道压力治疗CHF中的CSA的理由
持续气道正压通气（CPAP呼吸机）对CHF患者有许多有益的急性呼吸和心血管作用。当应用于清醒的CHF患者时，它会增加胸内压。这会释放吸气肌，从而减少呼吸功。它还可降低LV透壁压，从而减少LV后负荷，降低LV舒张末期容积和压力，从而减少预负荷。7,18,19这与心率降低相结合，可减少整体心脏负荷，增加心脏泵血效率。随机试验表明，当急性心源性肺水肿患者应用CPAP呼吸机10 cm H2O的压力时，与标准相比，降低升高的PCO2，减少肺泡 - 动脉PO2差异，降低心率，降低插管率。虽然没有直接证实，但这些结果表明改善的气体交换部分是由于肺水肿的快速清除和通气/灌注匹配的改善。
清醒CHF患者对CPAP呼吸机治疗的急性心输出量反应取决于心脏前负荷和节律。在LV充盈压高（即≥12mm Hg）的CHF患者中，5至10 cm H2O的CPAP呼吸机压力通常会增加心输出量，但在LV充盈压低（即<12 mm Hg）的CHF患者中22,23或心房颤动，24 CPAP呼吸机通常会降低心输出量。然而，目前尚不清楚CPAP呼吸机是否具有长期不良的血液动力学效应，当夜间应用于患有CSA和低充盈压或心房颤动的CHF患者时。事实上，与没有CSA的CHF患者相比，患有CSA的CHF患者通常具有增加的LV充盈压。7，人们可能预期应用于这些患者的CPAP呼吸机将改善血液动力学。实际上，这是CPAP呼吸机用于治疗CHF患者CSA的原因之一。
CPAP呼吸机对CHF患者CSA的影响在较小的试验中不一致，可能是CPAP呼吸机应用方式不同的结果。在夜间CPAP呼吸机在低压（5 - 7.5 cm H2 O）下应用1晚至2周的随机试验中，CSA未得到缓解[25,26]相反，在患者逐渐适应CPAP呼吸机的试验中2至7天滴定至更高压力8至12.5 cm H2 O，中枢性呼吸暂停和呼吸不足的频率在2至12周后下降53％至67％。27-34
在持续1至3个月的小型单中心试验中，逐渐滴定的CPAP呼吸机可缓解CSA，同时增加PCO2和改善心肺功能。其中包括增加LVEF4,29,33,35和吸气肌力36以及功能性二尖瓣反流减少34和夜间和白天去甲肾上腺素水平，32以及白天血浆心房利钠肽浓度。34这些生理改善与CHF症状的显着改善相关。32在CHF4中的CPAP呼吸机试验中，包括29例患者和37例无CSA患者（呼吸暂停 - 低通气指数[AHI]≥15且<15），CPAP呼吸机对LV射血分数（LVEF）或联合治疗没有影响没有睡眠呼吸暂停的人死亡率和心脏移植率。相比之下，在意向治疗分析中，在CSA患者中，CPAP呼吸机在3个月后改善了LVEF，并伴随着在中位数2.2年随访期间死亡率加心脏移植的综合率降低的趋势（p = .059）。在符合CPAP呼吸机依从性的患者中，死亡和心脏移植的综合率降低显着（p = .017）。
总之，这些研究表明，CPAP呼吸机可改善CHF患者的心血管功能，但仅在缓慢滴定至8至12.5 cm H2 O的压力时，并伴有AHI的降低[4,29,33,35]。研究结果表明，CPAP呼吸机通过减轻CSA的不良心血管作用，改善CHF患者CSA的心血管功能。然而，由于这些研究的参与者人数较少，并且由于β受体阻滞剂尚未广泛用于CHF的治疗，因此这些研究的结果可能不适用于最佳当代药理学CHF治疗的患者。由于这些原因，中心睡眠呼吸暂停和心力衰竭（CANPAP）试验的多中心加拿大持续气道正压通气试图确定CPAP呼吸机是否会改善患有CSA的CHF患者的CSA，发病率，死亡率和心血管功能。27
CANPAP试验是一项多中心随机对照临床试验，在加拿大的10个中心和德国的1个中心进行。27包括258例CHF患者（LVEF <40％）和CSA（AHI≥15/ h的睡眠，其中> 50 ％为中心），其中130人被随机分配到对照组，128人被分配到CPAP呼吸机治疗组。对这些患者进行平均随访，最长分别为2.2年和5.3年。第一个重要发现是CPAP呼吸机治疗的依从性非常好;在整个试验过程中，85％的CPAP呼吸机患者使用CPAP呼吸机。这与长期CHF试验中坚持使用药物治疗一样好或更好。37,38
意向治疗分析证实以前的研究结果表明CPAP呼吸机减弱了CSA（它将AHI降低了53％，从每小时睡眠时间降低到40％），但不影响总睡眠时间。它还可以改善夜间氧合和LVEF，并降低血浆去甲肾上腺素浓度。重要的是，长期治疗（至少2年）可以维持这些效果。此外，CPAP呼吸机导致6分钟步行距离显着增加20米，这一改善程度被认为具有临床意义。39但是，与之前的试验相比，有些效果不太明显。例如，与先前研究中的显着下降相比，血浆心房利钠肽浓度没有下降。34 LVEF27的2.2％增加低于单中心随机试验中观察到的7.7％增加。33这种差异可归因于较低的CPAP呼吸机（8-9 vs 10 cm H2 O）和每日CPAP呼吸机使用量（4.3对每天5.9小时），较高的初始LVEF（24.5％对20.0％），或者可能更大的患者比例β-受体阻滞剂比之前的研究（77％对<20％）。因为CPAP呼吸机似乎发挥其治疗作用的一种机制是通过降低交感神经活动，β-阻断可能使CPAP呼吸机的某些作用变得多余。虽然CANPAP试验证明CPAP呼吸机可以减轻CSA并使LVEF适度增加，但这种增加与血管紧张素转换酶抑制剂（如依那普利）诱导的相似，已被证明可降低CHF的死亡率。40-42
尽管CPAP呼吸机减弱了CSA并改善了心血管功能，但是通过慢性心力衰竭问卷测量，无移植存活率（32对32事件，p = .54），住院率或生活质量没有显着差异。 2组生存分析显示，有利于对照组（p = .02）的前18个月事件发生率的差异在18个月后逆转，有利于CPAP呼吸机（p = .06）。这表明CPAP呼吸机在某些受试者中具有早期不良反应，但在其他受试者中具有晚期有益效果。由于有利于对照组的无移植生存曲线的早期分歧，低于预期的登记率，并且主要事件率下降表明原始样本量计算不足以检测到无移植存活率之间在2组间的差异 ，43试验终止于早期。27因此，CANPAP缺乏确定CPAP呼吸机不能提高该患者人群生存率的能力。需要进行更大规模的试验来确定观察到的生理改善是否是提高生存率的替代指标。44然而，生理学上的益处可能具有临床重要性，因为它们与用于治疗CHF的β受体阻滞剂相似。
迄今为止，已经证明β-肾上腺素能受体阻滞剂是用于改善尚未测试的CHF存活的最有效的药理学试剂。 它们主要通过阻断外周受体的肾上腺素能活性，从而减慢心率并降低心肌能量消耗。 为了对CHF患者的CPAP呼吸机试验结果进行透视，对CHFβ受体阻滞剂治疗的简要概述可能会有所帮助。
第一个中等规模的选择性β1受体阻滞剂，美托洛尔，45用于治疗CHF的随机试验涉及383名患者。在这项试验中，美托洛尔增加了LVEF，但并未影响生存，很可能是因为它的动力不足。然而，6年后，在一项涉及3991例CHF患者的大型试验中，46美托洛尔确实提高了生存率。同样，在一项涉及301名CHF患者的早期随机试验中，39名接受卡维地洛治疗的患者，一种具有α1受体阻断和抗氧化特性的非选择性β1-/β2受体阻滞剂，经历了LVEF的改善和6分钟步行距离的轻微改善，但生活质量或死亡率没有变化。随后，在一项涉及2289例CHF患者的大规模试验中，37卡维地洛导致死亡率显着降低。在另一项涉及3029例CHF患者的试验中，47显示卡维地洛导致死亡率比美托洛尔更大，这表明非选择性β-阻滞可能比β-1选择性阻断更有效降低CHF死亡率。在许多β受体阻滞剂的试验中也表明，LVEF的早期改善是提高生存率的良好预测因子。48这些实例表明，小试验证实对心血管功能干预的有益作用，但没有改善死亡率，排除了涉及相同或类似干预的更大规模试验可能证明死亡率益处的可能性。
表1显示了CHAP患者CPAP呼吸机的生理和临床效果。这表明CPAP呼吸机可降低患有CSA的CHF患者在睡眠和觉醒期间的交感神经活性，32,49，但与使用β受体阻滞剂不同，这是由于中枢交感神经流出减少而不是外周受体阻滞。因此，CPAP呼吸机的作用更类似于非选择性β-阻断剂卡维地洛，而不是选择性β1阻断剂美托洛尔。 CPAP呼吸机还可降低心率，降低LV壁张力和心肌O2消耗，18并增加CHF患者的夜间氧合作用。在这些患者中，CPAP呼吸机还可以改善LVEF和运动能力。27对CHF的干预可以改善LVEF和运动能力，同时降低LV后负荷，心率和交感神经系统活性的抑制，但是没有收缩力特性，当研究足够大的样本量时，通常可以提高生存率。特别是，LVEF对β受体阻滞剂的早期改善是提高生存率的良好预测指标。37,39,48
结论
考虑到CPAP呼吸机对CHF患者CSA和心血管功能（特别是改善的LVEF）的普遍有益作用，使用CPAP呼吸机缺乏记录的收缩力或副作用，以及CPAP呼吸机对β受体的作用的相似性对于患有CSA的CHF患者而言，更大规模的CPAP呼吸机试验很可能会显示出对死亡率的益处。然而，即使CPAP呼吸机不能提高生存率，心血管功能的这些改善确实可以转化为步行距离的临床重要改善，这本身就可以证明CPAP呼吸机的试验。27,39 CPAP呼吸机在患有CSA的CHF患者中也能很好地耐受。由于这些原因，应提供CPAP呼吸机试验作为一直存在CSA的CHF患者的辅助治疗，尽管他们采用了最佳的现代医学治疗。然而，必须记住，CPAP呼吸机仅在患有CSA的CHF患者中通过缓解CSA来长期改善心血管功能[4,29,33,35]。这些观察结果表明，缓解CSA可能是改善患有CSA的CHF患者心脏功能的关键因素。但是，如果为此目的使用CPAP呼吸机，则必须在数天至数周内缓慢滴定至目标压力8至12.5 cm H2 O。27,33因此，在开始CPAP呼吸机后1至3个月进行的随访睡眠研究评估其对CSA的影响是临床管理的一个重要方面。如果此时AHI显着下降，则可以告诉患者继续使用CPAP呼吸机。另一方面，如果AHI仅略微下降或根本没有下降，则应该建议停止使用CPAP呼吸机，因为它不太可能提供任何长期临床益处。一旦CPAP呼吸机开始保持良好的依从性，保持密切随访也很重要，就像开始对CHF进行β受体阻滞剂治疗一样。
表1-冠心病患者CPAP的心血管效应
A.急性生理影响
•增加胸内压
•卸载吸气肌肉，减少呼吸功
•通过阻止静脉回流和压缩心室来减少预负荷
•通过降低LV透壁压来减少LV后负荷
•增加患者的每搏输出量和心输出量
LV充盈压力，但在LV充盈压低或正常的患者中减少每搏输出量和心输出量
•减少心脏SNA
•改善通气/灌注匹配
B.对急性心源性肺水肿的影响
•在CO2保留的情况下，减少PCO2
•增加PO2
•降低心率
•降低插管率和机械通气量
C.对患有CSA的心力衰竭患者的影响
•减少CSA，减少每分钟通气量（呼吸功），当缓慢滴定至至少8-12.5 cm H2O时，增加PCO和夜间氧饱和度
•抑制急性减少CSA的患者的心室异位
•增加吸气肌肉力量
•增加白天LVEF
•减少白天的SNA
•增加次最大运动能力
•对住院率没有显着影响
•对死亡率没有显着影响
•没有报告显着的不良反应
CPAP呼吸机是指持续的气道正压;瑞士法郎，充血心脏衰竭; LV，左心室; SNA，交感神经系统活动;LVEF，左心室射血分数
（叶妮摘自 Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 2, No. 4, 2006）
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