问题

在肥胖和中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的个体中，24周使用持续气道正压通气（CPAP呼吸机）治疗加体重减轻和单独CPAP呼吸机、单独减轻体重相比会改善CRP水平吗？

方法

设计

两个中心，随机，对照试验。

分组

使用置换区设计进行随机化，根据性别、使用他汀类药物的状态和登记部位进行分组。随机化序列被隐藏。

致盲

研究者和参与者研究组分配没有特意蒙蔽。测量初级和次级结果（血压除外）的研究人员对组分配不知情。

随访期

24周。

设置

参与者从睡眠医学、普通医学诊所和广播广告中招募。他们使用基于家庭的睡眠监测器（Apnea-Link，瑞思迈）进行OSA筛查。

主题

181名参与者被随机分配到单独的体重减轻（n = 61），或CPAP呼吸机和体重减轻（n = 62）或单独的CPAP呼吸机（n = 58）。参与者的平均年龄：仅体重减轻48.3岁，CPAP呼吸机和体重减轻49.0岁，仅CPAP呼吸机 49.8岁。超过53％的参与者为男性和白人，平均BMI范围为38.1至39.8，平均AHI范围为39.7±20.3（体重减轻组）至47.1±26.86（CPAP呼吸机和体重减轻）。中位基线CRP水平范围为4.3至4.7毫克/升。 39-41％的参与者诊断出高血压，不到一半的人参加抗高血压药物治疗。

纳入标准：1）年龄18至80岁，2）中度至重度OSA（AHI> 15事件/小时），通过实验室多导睡眠监测确诊，3）体重指数> 30 kg / m2,4）基线CRP> 1.0 mg / dl，5）知情同意。

选择的关键排除标准：1）主要的中枢性睡眠呼吸暂停，2）1型糖尿病，3）2型糖尿病控制不佳或与最近的药物变化相关，4）补充氧气的使用，5）3岁以内的急性冠状动脉综合征或中风研究开始数月，6）需要治疗OSA的高风险职业，7）血压> 160/95 mmHg，8）活动性感染，恶性肿瘤或慢性炎症性疾病，或全身使用类固醇，9）不稳定的医疗条件或者会损害受试者的安全性，10）严重抑郁症，11）显着的左心室功能障碍，心律失常，12）严重的未治疗的不安腿综合征或慢性疼痛综合征的证据，导致夜间频繁的觉醒。

干预

符合资格标准的患者随机分配到三个研究组24周。进行实验室CPAP呼吸机滴定研究，并且在具有CPAP呼吸机的研究组中的受试者接受固定压力CPAP呼吸机或自动调节CPAP呼吸机装置。通过连接到CPAP呼吸机机器的无线路由器每周监测对CPAP呼吸机治疗的依从性。需要减肥的研究组的参与者每周接受一次咨询会议，热量摄入目标设定为1200-1500千卡/天，对于那些体重<114千克和1500-1800千卡/天的人来说，体重≥114千克。无监督运动在第4周开始，从每周4次，每次15分钟开始，到第15周每周增加到4次，每次50分钟。在基线，第8周和第24周测量初级和次级结果。

结果

主要结果是CRP水平的24周变化。次要结局指标包括胰岛素敏感性和血脂异常（通过测量血清甘油三酯水平，高密度脂蛋白[HDL]胆固醇，低密度脂蛋白[LDL]胆固醇和LDL-颗粒浓度确定）。探索性终点包括收缩压，平均动脉压，脉压和HDL-颗粒浓度。

对初步分析进行了改进的治疗分析意图，定义为随机分配到研究组并且至少有一次随访观察的所有参与者。对于每个方案分析（定义为那些具有最小基线体重减轻的5％并且对于CPAP呼吸机治疗的依从性至少在总夜数的至少70％中至少4小时/夜）的参与者进行了额外的分析。

在以前的研究评估单独CPAP呼吸机治疗和单独减重对CRP水平的影响的基础上，该研究具有90％的能力来检测标准组间差异，从基线CRP水平变化至少0.53 mg / L治疗人群的改良意图和每个方案人群中至少0.79毫克/升，允许I型错误率为0.05。

患者随访

共有136名参与者完成了研究（在8周随访前退出了35名，在8周后又有10名参与者退出）。改进的治疗分析意图包括146名参与者，他们在开始治疗后至少进行了一次研究终点测量。

主要结果

所有三组的基线特征相似。体重下降和联合干预组的体重下降相似（分别为6.8 kg和7.0 kg）; CPAP呼吸机组体重没有明显下降。 CPAP呼吸机使用的平均持续时间为每晚4.0小时，单独CPAP呼吸机和联合干预组之间无显着差异。在具有至少一个终点测量的146名参与者中，只有90名符合按协议分析先验确定的依从性标准。

在改良的意向治疗或按方案分析中，与单独的体重减轻或单独的CPAP呼吸机相比，联合干预组在CRP水平上没有显着的增量改善（组间差异）。在改良的意向治疗人群和按方案人群中，体重减轻和联合干预组的24周CRP水平显着降低（与基线相比;组间差异）但CPAP呼吸机水平没有显着降低在减肥组中，CRP水平的降低显着高于CPAP呼吸机组（p = 0.01）。

对于次要结果，仅减重和联合干预组的胰岛素抵抗和血清甘油三酯水平降低;但是，联合干预组和减肥组之间这些值没有显着差异。在仅接受CPAP呼吸机的组中没有观察到这些变化。所有三组的血压均降低。在按方案分析中，联合干预措施导致收缩压和平均动脉压降低，单独使用CPAP呼吸机或减轻体重。

结论

在主要患有严重OSA的男性成人中，与单独使用CPAP呼吸机或单独减轻体重相比，用CPAP呼吸机治疗OSA和24周体重减轻并未显示CRP显着增加的改善。然而，CRP水平在联合干预组和单独的体重减轻组中确实从基线发生显着变化，而单独CPAP呼吸机组没有显着变化。对于次要结果，与单独使用CPAP呼吸机相比，CPAP呼吸机治疗和体重减轻对胰岛素抵抗和血清甘油三酯水平有增加的影响，但与单独的体重减轻相比，未观察到联合治疗的显着增量效应。在探索性分析中，联合治疗与遵守治疗方案的参与者中的血压降低相关。

评论

Chirinos及其同事在设计一项务实且具有临床相关性的研究时表示敬意，以期了解阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖对心血管风险的个体重要性。该研究增加了我们的理解，应该为以后的实践提供参考。

首先，对研究设计发表评论。作者选择将C反应蛋白（CRP）既作为纳入标准，又作为研究的主要结果，作为心血管疾病的替代指标。使用CRP的决定可能是另一种可行的决定，因为如果使用了硬性结局（例如心肌梗死），则需要进行更长时间和更昂贵的研究来评估干预措施对心血管健康的影响。因此，为了观察CRP的差异，只有CRP升高的受试者才能被纳入研究，这可能会限制结果的推广性。值得庆幸的是，在某些方面，该研究在主要结局方面是阴性的，但在其他生理学重要参数方面仍显示出许多有用的信息。此外，尽管CRP已在其他大型且改变常规的试验中使用，但其作为替代药物仍存在问题：尚不清楚CRP是否在改善心血管健康的因果关系上；不同的研究使用不同的阈值来定义高风险；目前尚不清楚什么水平的CRP降低被认为具有临床意义；也不能假设通过使用CPAP呼吸机所实现的任何降低都会带来他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）实现的CRP降低所带来的巨大好处。_1,2，例如Gottlieb及其同事，该领域的其他近期研究，在干预3个月后改用了血压变化。₃

这项研究提醒我们，要使受测者有足够的动力去戴上CPAP呼吸机或通过饮食和运动来减轻体重是多么困难。约有20％的入选受试者选择不继续研究（大多数分析是修改后的意向治疗或按方案进行）。由于自愿参加研究的患者子集可能比不参加研究的患者更具依从性，因此这很可能低估了不会继续接受OSA /肥胖症治疗的“现实世界”患者的数量。相反，令人鼓舞的是，医疗减肥干预措施与大量减肥（约7公斤或15磅）以及血压和胰岛素敏感性的显着改善有关。了解哪些患者可以成功减肥很重要。这些患者对CPAP呼吸机的依从性最强，还是对CPAP呼吸机的恐惧最大？

令我惊讶的是，体重减轻导致的平均血压变化，这使CPAP呼吸机的血压变化相形见绌。鉴于这些显着的改善，以及使用CPAP呼吸机有时会出现体重增加₄，仅在睡眠医学诊所确定护理质量时，仅关注CPAP呼吸机依从性的度量标准将不再足够。还必须强调减肥的努力。实际上，我确实认为作者完成了确定肥胖和OSA对患者个人重要性的目标。根据结果，有两种可能的范例来管理此类患者。首先，OSA是一种具有神经认知和心血管后果的疾病。 Chirinos及其同事的研究支持前者使用CPAP呼吸机，后者减轻体重。另外，CPAP呼吸机可以被视为短期内的一种干预措施，通过减轻体重的努力，适合肥胖OSA肥胖患者的长期治疗。

参考文献

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Gottlieb DJ，Punjabi NM，Mehra R等人，作者。阻塞性睡眠呼吸暂停中CPAP呼吸机与氧气的关系。 N Engl J Med。 2014; 370：2276-85。 [搜索PubMed]

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（叶妮摘自： J Clin Sleep Med 2014;10(12):1365-1367.）